在全球醫(yī)藥行業(yè)寒冬中，GLP-1不僅一枝獨秀，而且已經(jīng)成功破圈、甚至已呈席卷之勢，很多對身材要求較高的朋友們都已經(jīng)加入了司美格魯肽俱樂部，以至于每到飯局場合，司美格魯肽的使用經(jīng)驗都成了普適的開場寒暄話題。

(相關資料圖)

有關GLP-1靶點以及Semaglutide和Tirzepatide等藥物的優(yōu)點和競爭力，在此前已多次梳理過（可參考【藥海聽濤】GLP-1真的能成為“肥宅快樂藥”嗎？、【藥海聽濤】革命不分先后：GLP-1之爭禮來加速劍指諾和諾德、【藥海聽濤】小無相功vs 六脈神劍：口服GLP-1藥物的不對稱競速等），而近期又出現(xiàn)了一些這一領域的負面聲音，也不妨一看是否有值得我們注意之處，不管是作為藥物的開發(fā)者、還是使用者。畢竟，再好的酒，也不能貪杯不是？

從昨天開始，來源于Reuters的一則有關GLP-1藥物被歐盟藥監(jiān)部門“警告”的新聞就被各路媒體轉載，傳著傳著好像成了GLP-1要涼了的感覺。

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秉承著一切信息追溯源頭的宗旨，我們找到了EMA的這篇“警告”的原文，看看到底說了些什么：這是一則在2023年4月藥物警戒風險評估委員會上通過、并在5月就發(fā)出的藥物安全信號建議，覆蓋了10種藥物類別，其中GLP-1RA藥物（包括Dulaglutide、Exenatide、Insulin Degludec+Liraglutide、Liraglutide、Lixisenatide、Insulin Glargine+Lixisenatide、Semaglutide）的風險信號是甲狀腺癌，要求NOVO、LLY、AZN、SAN等公司在2023年7月26日前提交補充信息。目標不是Semaglutide一個，而是整個GLP-1RA，甚至包括了與胰島素的復方；安全信號也不意味著就是藥物導致的不良反應，所以需要補充信息。

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那么甲狀腺癌風險對于GLP-1RA來說到底有多嚴重呢？這其實完全不是一則“新聞”，在Semaglutide等藥物的label上就標有明確的黑框警告，在嚙齒類動物試驗中藥物會導致劑量依賴且治療時間依賴的甲狀腺C細胞腫瘤、包括甲狀腺髓樣癌MTC；好在后續(xù)的靈長類動物試驗中并沒有出現(xiàn)顯著的甲狀腺癌風險、且與人體之間的關聯(lián)性仍尚不明確，畢竟與嚙齒類動物相比，猴子和人的C細胞上GLP-1受體表達較少，事實上健康人類C細胞基本不表達、人類MTC有一定表達、但表達水平也較低（u1s1這要不是放在NOVO/LLY這幾個大廠手里，可能小Biotech看到小鼠試驗有這種毒性就做不到后面了）。

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那么EMA的這則藥物安全信號是從何而起的呢？我想近期比較有影響力的一則研究，就是年初在美國糖尿病學會雜志上發(fā)表的《GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer》。

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該文統(tǒng)計了2006-2018年間接受二線治療的2型糖尿病患者，共有2,562例甲狀腺癌患者以及對應的45,184例對照樣本，確實發(fā)現(xiàn)使用GLP-1RA藥物（Exenatide、Liraglutide、Dulaglutide）的患者中出現(xiàn)甲狀腺癌的比例有顯著提升，且不出所料的是，其中女性比男性的風險程度更高。

回頭看這篇研究，確實值得引起關注，然而個人以為還很難就以此為憑就對GLP-1RA是否會引起甲狀腺癌來下定論：首先，甲狀腺癌本身確實是個發(fā)病率相對低的瘤種，女性中發(fā)病率在10/10萬人左右，導致整個研究中GLP-1RA用藥組的甲狀腺癌樣本量只有幾十上百，容易受各種風吹草動偏倚的影響；其次，甲狀腺癌風險因素較為復雜，至少包括甲狀腺結節(jié)、家族史、既往輻射暴露、肥胖等，甚至與糖尿病本身都有關，而此研究對患者基線水平?jīng)]有完整的統(tǒng)計，使得GLP-1RA顯著增加甲狀腺癌風險這一結論的說服力大打折扣；再次，僅就研究的統(tǒng)計學設計而言也似有瑕疵，至少應該對比使用GLP-1RA的T2D患者、不使用GLP-1RA的T2D患者、非T2D患者，才比較有意義。

就在全球大藥企恨不能人手一個GLP-1、國內(nèi)跟進更是風起云涌之時，大家似乎忘了當年PD-1盛況之后一地雞毛的劇情，好像拿到GLP-1這張牌就全盤皆贏了。所以就有必要用現(xiàn)實先打醒一部分人，首先任何創(chuàng)新都是失敗概率極大的，其次現(xiàn)有BIC藥物越強勢對follower來說是越不利的（我常困惑于很多國內(nèi)藥企為何熱衷于宣傳自己研發(fā)藥物所對標的FIC/BIC有如何如何厲害）。

6月20日AZ宣布終止口服GLP-1藥物AZD0186的開發(fā)，因其一期臨床數(shù)據(jù)并未達到公司預想的“比已獲批和現(xiàn)有在研藥物更好的有效性和耐受性”的目標，畢竟無論是已經(jīng)形成雙峰格局的Semaglutide和Tirzepatide、還是后續(xù)在口服方向上繼續(xù)追趕的Orforglipron/Danuglipron/Lotiglipron等，誰都不是省油的燈；GLP-1藥物的有效性和安全性標準已經(jīng)被拔得足夠高，后續(xù)玩家的姿態(tài)更多要從跟進者轉變?yōu)樘魬?zhàn)者，即如果無法證明自己比前幾位更優(yōu)，就很難簡單地通過跟在后面蹭熱度來獲得市場份額了。

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而在更早的時候，AZ放棄了旗下已經(jīng)在三期臨床的GLP-1R/GCGR雙激動劑Cotadutide，先是終止了T2D、肥胖和糖尿病腎病等3個適應癥，最后直到今年4月徹底把它從管線中刪除。

我們可以順便看一下近期2023 ADA期間公布出的GLP-1RA在減重領域的表現(xiàn)，記得之前Semaglutide和Tirzepatide已經(jīng)分別把單藥對非T2D患者的減重幅度提到了15-20%這個水平，近期主動公布臨床結果的各個后進玩家很明顯也都意識到，如果無法接近這個水平基本就意味著很難有后續(xù)的商業(yè)空間了，我們可以感受一下現(xiàn)在減重藥物的水平：

Eli Lilly公布了口服GLP-1RA藥物Orforglipron的完整二期臨床數(shù)據(jù)，在36周內(nèi)，45/36/24/12mg四個劑量組和安慰劑組的體重降幅為14.7%/13.5%/12.5%/9.4%/2.3%、體重降幅超過15%的比例為48%/43%/33%/22%/1%，而且目測到36周時仍未到達減重的平臺期。

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BI與Zealand合作開發(fā)的GLP-1R/GCGR雙激動劑Survodutide（BI-456906）公布了二期臨床結果，在46周內(nèi)，4.8mg高劑量組的減重幅度高達19%，在4.8/3.6兩個劑量組有40%的患者減重幅度超過20%、而安慰劑組這個比例為0，在4.8mg高劑量組有67%的患者減重幅度超過15%、而安慰劑組這個比例是4.3%。

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先為達的GLP-1受體激動劑Ecnoglutide（XW003）在最新公布的二期臨床結果中，終于四舍五入地爬到了這個坎（去年初步數(shù)據(jù)里是夠不到的），在26周內(nèi)每周一次2.4/1.8/1.2mg用藥劑量組和每日一次3.0mg利拉魯肽對照組的減重幅度分別為14.7%/11.2%/11.5%/8.8%。

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$信達生物(01801)$$華東醫(yī)藥(SZ000963)$$恒瑞醫(yī)藥(SH600276)$

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